محققان محرک و مکانیسم دیابت نوع 1 را شناسایی کردند

9 آوریل 2019 - محققان عامل مهمی که در بروز دیابت نوع 1 نقش دارد را شناسایی کردند. یک قطعه ی پروتئینی که در پانکراس ساخته می شود، سلول هایT سیستم ایمنی را فعال می کند و منجر به حمله ی آنها به سلول های بتا و تخریب این سلولها می شود، بدین ترتیب تولید انسولین در بدن متوقف می شود که یکی از نشانه های دیابت نوع 1 است.

این تحقیق که در تاریخ 5 آوریل 2019 در مجله ی Science Immunology منتشر شده است، یک رمز و راز قدیمی درباره مولکول خاصی که محرک آغاز بسیاری از موارد دیابت نوع 1 است را حل کرد و راهکارهایی برای پیشگیری و درمان این بیماری ارائه نمود.

پرفسور John Kappler، نویسنده ارشد این مقاله و استاد تحقیقات بیومدیکال گفت: این نتایج شواهد مهمی در مورد چگونگی تاثیر مولکول های خاص در فعالسازی پاسخ های خود ایمنی در دیابت نوع 1 و این که چگونه این مولکولها احتمالا ایجاد می شوند و چرا سیستم ایمنی بدن بطور اشتباه بر علیه خود بدن عمل می کند را ارائه نمود.

دیابت نوع 1 یک بیماری خود ایمنی است که در آن سیستم ایمنی بدن بطور اشتباه به بافت های خودی حمله می کند. این حمله ی ناخواسته توسط سلول هایT سرکش هماهنگ می شود که به اشتباه بافت خودی را در بدن به عنوان یک عنصر بالقوه مضر تشخیص می دهند.

سلول های T محیط داخلی بدن را از طریق گیرنده های سطحی خود حس می کنند. هنگامی که این گیرنده ها با یک قطعه ی پروتئینی خارجی و مولکولی که این قطعه ی پروتئینی را بر روی سطح سلول های دیگر نگه می دارد، فیت و متصل می شوند، سلول های T فعال شده و پاسخ سلولی سیستم ایمنی آغاز می شود که در نهایت به از بین بردن مهاجمین منتهی می گردد.

در طول سالها، محققان تعداد زیادی از سلول های T بیماریزا را در انسان ها و موش ها شناسایی کردند که حملات خود ایمنی را در دیابت نوع 1 هماهنگ می کنند. بسیاری از این سلول های T به وسیله پروتئین انسولین تحریک می شوند. با این وجود، عدم اطمینان و اختلاف نظر قابل توجهی در مورد این که، دقیقا چه بخشی از پروتئین انسولین توسط سلول هایT تشخیص داده می شود و چرا این سلولها ممکن است تحریک شوند تا به سلول های تولید کننده ی انسولین(سلولهای بتا) در پانکراس حمله کنند، وجود دارد.

در مقاله ی اخیر محققان با کمک سه ساختار بلوری نشان دادند که چگونه سلول های T پاتوژنیک انسان و موش به قطعاتی از انسولین متصل می شوند و این که چگونه مولکول MHCII آنها را روی سطح سلول بتا نگه می دارد. ساختارهای بلوری نشان می دهند که یک قطعه از انسولین به نام B: 14-22 فعال کننده این سلول های T می باشد. این ساختارهای بلوری حاصل تقریبا یک دهه کار دکتر Kappler، دکتر Dai و همکارانشان هستند، آنها توانستند با کمک این ساختارها به طور قطعی ثابت کنند که بخش B: 14-22 در مولکول انسولین یک عامل مهم برای شروع دیابت نوع 1 در هر دو گونه ی انسان و موش است.پرفسور Dai، یکی از نویسندگان این مقاله گفت: این ساختارها دانش مهمی را در مورد علت اصلی دیابت نوع 1 ارائه داده و اهداف و راهبردهای بالقوه ای را برای درمان و پیشگیری از دیابت نوع 1 ارائه می دهند.

با این حال، برای اینکه مولکولهای MHCII، قطعات پروتئینی و سلولهایT پاتوژنیک همگی به راحتی با هم فیت شوند، محققان مجبور شدند تغییراتی در این قطعه از انسولین ایجاد کنند؛ آنها نه اسید آمینه را در مرکز این قطعه ی پروتئینی تغییر دادند بدین ترتیب اتصال آن را به مولکول های MHCII و / یا تشخیص آن توسط سلول هایT را بطور قابل توجهی بهبود بخشیدند.

دکتر کاپلر گفت: هنگامی که ما بخشهایی از ساختار این قطعات از انسولین را تغییر دادیم، آنها به شدت به هم متصل شدند و سلول های T را فعال کردند. ما مطمئنیم که قطعات انسولین تغییر یافته، همان محرکهایی هستند که باعث حمله اتوایمیون می شوند، اما ما نمی دانستیم که چگونه این تغییرات ممکن است به طور طبیعی در بدن اتفاق بیفتد، بهمین دلیل تا همین جا متوقف شدیم.

گفتگوی اتفاقی یکی از همکاران دکتر کاپلر با او، نظر دکتر کاپلر را به یک فرآیند بازیافت طبیعی در سلول ها جلب کرد که ممکن است قطعات انسولین را طوری تغییر دهد که سبب آغاز حملات اتوایمیون و بروز دیابت نوع 1 شوند. همانطور که پروتئین ها در هم شکسته و در سلول ها بازیافت می شوند، گاهی قطعاتی از پروتئین ها در یک کانفیگوریشن جدید مجددا به یکدیگر متصل می شوند که به این فرایند طبیعی transpeptidation  گفته می شود. سلولهای بتا در پانکراس به خصوص مستعد این همجوشی قطعات هستند زیرا آنها انسولین را بطور مرتب به عنوان بخشی از تنظیم دقیق متابولیسم گلوکز بازیافت می کنند.

دکتر کاپلر و همکارانش با بررسی اسیدهای آمینه ی انسولین های بازیافت شده، مشاهده کردند که بسیاری از شکست ها و اتصالات مجدد قطعات انسولین ممکن همان توالی های آمینو اسیدی را تولید کند، که شبیه به آنهایی است که در ساختارهای بلوری آنها وجود دارد، همان توالی هایی که به مولکول MHCII به شدت جذب می شوند و سلول هایT پاتوژنیک را فعال می کنند. آنها بیش از دوازده عدد از این قطعات پروتئینی فیوژن شده ی احتمالی را با سلول هایT بیماری زا در محیط کشت آزمایش کردند و دریافتند که بسیاری از آنها سلول هایT را به شدت و تا 500000 بار موثرتر از قطعه ی انسولین بدون تغییر تحریک می کنند.

پرفسور Yang Wang، نویسنده اول این مقاله، گفت: روند بازیافت انسولین درون سلول های بتا می تواند قطعات پروتئینی بسیاری را تولید کند که سبب فعال سازی سلول های T در موش و انسان شود که در نهایت به دیابت نوع 1 منجر می گردد. ما سرانجام هدف مشخصی را برای سلولهایT یافتیم که باعث ایجاد دیابت نوع 1 می شود و فرآیندی را شناسایی کردیم که می تواند باعث ایجاد این بیماری شود.

سلول های T بالغ در غده ی تیوموس، تحت کنترل کیفی قرار می گیرند و هر کدام از آنها که دارای گیرنده هایی باشند که قادر به اتصال به یک پروتئین طبیعی در بدن باشند، حذف می شوند. این کمک می کند تا از حمله ی سیستم ایمنی بدن به سلولهای خودی جلوگیری شود. دکتر کاپلر و همکارانش معتقدند که سلول های T پاتوژنیک در دیابت نوع 1 بالغ شده و از تیموس فرار می کنند، زیرا آنها در طی مرحله ی کنترل کیفی، در معرض قطعات پروتئینی فیوز شده ی انسولین در تیموس قرار نمی گیرند تا عملکرد آنها آزمایش شود. سپس هنگامی که آنها در معرض این قطعات در پانکراس قرار می گیرند، آنها را با یک مهاجم خارجی اشتباه گرفته و یک حمله اتوایمیون را علیه سلول های بتای تولید کننده ی آنها آغاز می کنند.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2019-04-trigger-mechanism-diabetes.html